Amantadyna? Jak pomóc, aby nie zaszkodzić

Ostatnio zwiększyła się liczba raportowanych powikłań u pacjentów przyjmujących amantadynę z powodu infekcji wirusem SARS-CoV-2. Stosowanie amantadyny u takich chorych jest dyskusyjne i pomimo doniesień, które próbują tłumaczyć mechanizm wpływu tego leku w infekcji koronawirusowej, nadal nie ma w pełni wiarygodnych dowodów na skuteczność amantadyny w COVID-19. W chwili obecnej ten lek nie powinien być rekomendowany w tym wskazaniu.

W praktyce amantadyna wciąż zlecana jest pacjentom z COVID-19, a co gorsza, pacjentom z wielochorobowością, dla których jednoczesne przyjmowanie nierzadko wielu leków jest właśnie jednym z najistotniejszych czynników ryzyka indukowania działań niepożądanych amantadyny. W dyskusjach prowadzonych zarówno przez zwolenników, jak i przeciwników stosowania tego leku w zakażeniu wirusem SARS-CoV-2 należy brać pod uwagę mechanizmy działania amantadyny oraz jej profil bezpieczeństwa terapeutycznego. Amantadyna zwiększa pozakomórkowe stężenie dopaminy poprzez nasilenie jej uwalniania w prążkowiu oraz poprzez blokowanie jej wychwytu zwrotnego przez neurony presynaptyczne. Amantadyna jest antagonistą receptorów glutaminianowych podtypu N-metylo-D-asparaginianu (NMDA),  jednakże o bardzo niskim receptorowym powinowactwie. W stężeniach terapeutycznych amantadyna hamuje uwalnianie acetylocholiny za pośrednictwem receptorów NMDA i tą drogą wykazuje działanie antycholinergiczne. Ponieważ nadaktywność neuroprzewodnictwa glutaminergicznego ma wpływ na powstawanie objawów choroby Parkinsona, to dlatego głównym wskazaniem do stosowania amantadyny jest właśnie ta choroba. Powszechnie uważa się, że skuteczność kliniczna amantadyny w chorobie Parkinsona jest wynikiem antagonizmu leku względem podtypu NMDA receptorów glutaminianowych. U pacjentów z chorobą Parkinsona amantadyna redukuje takie objawy, jak: sztywność, drżenie, hipokinezja, akinezja. Może być także stosowana w przypadku neurologicznych działań niepożądanych w trakcie stosowania neuroleptyków.

Amantadyna wykazuje również działanie wirusostatyczne. W małych stężeniach swoiście hamuje replikację wirusów grypy A. W oznaczeniu wirusy ludzkiej grypy, w tym podtypy H1N1, H2N2 i H3N2, są hamowane przez amantadynę w stężeniach ≤0,4µg/ml. Lek hamuje wczesne stadium replikacji wirusa, blokując pompę protonową wirusowego białka M2, a co za tym idzie, zatrzymuje usuwanie otoczki wirusa i unieczynnia nowo syntetyzowaną wirusową hemaglutyninę. Wpływ na późne etapy replikacji stwierdzono w badaniach dla reprezentatywnych wirusów ptasiej grypy. Dane z badań reprezentatywnych szczepów wirusa grypy A wskazują, że amantadyna przypuszczalnie działa także na uprzednio nieznane szczepy i mogłaby być stosowana we wczesnych stadiach epidemii grypy, zanim szczepionka przeciw szczepowi wywołującemu daną epidemię stanie się ogólnodostępna.

Z uwagi na profil działań niepożądanych amantadyna jest przeciwwskazana w przypadku jednoczasowego stosowania leków wydłużających odstęp QT w zapisie EKG, a także w przypadku hipokaliemii, hipomagnezemii, choroby wrzodowej w wywiadzie oraz w przypadku występowania w przeszłości drgawek lub stosowania innych leków obniżających próg drgawkowy. Jak wskazują dane pochodzące z monitorowania niepożądanych działań leków u pacjentów z COVID-19, powszechnie zapominano o istotnych środkach ostrożności, jakie należy zachować podczas stosowania amantadyny. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z współwystępującym rozrostem gruczołu krokowego, jaskrą, stanami pobudzenia lub splątania, niewydolnością nerek, a także zespołami majaczeniowymi lub egzogennymi psychozami w wywiadzie. Pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego muszą w trakcie leczenia pozostawać pod stałą kontrolą lekarską, a przed wdrożeniem leku należy wykonać badanie EKG z uwagi na ryzyko torsadogenności (indukowanie komorowych zaburzeń rytmu). Amantadyny nie można jednoczasowo stosować z lekami wydłużającymi odstęp QT w zapisie EKG, a więc: z sympatykomimetykami oraz lekami o ośrodkowym działaniu antycholinergicznym. Oczywiście prowadzone aktualnie badania eksperymentalne z zastosowaniem amantadyny poszerzają naszą wiedzę o tym leku. Nie mogą one jednak automatycznie być zachętą do stosowania amantadyny u chorych z COVID-19, gdyż nadal jest zbyt mało dowodów klinicznych co do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego leku w populacji pacjentów z COVID-19. Na dodatek, często mamy do czynienia z wielochorobowością pacjentów oraz z współwystępującymi czynnikami ryzyka, które znacznie zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań.

Na koniec, nie ma wątpliwości, że w liczbie zgonów nadmiarowych ma swój udział nierozważna farmakoterapia. Co więcej, mówiąc o zastosowaniu amantadyny u pacjentów z COVID-19 warto sobie uświadomić, że oprócz amantadyny do dyspozycji są jeszcze inne leki doustne o bardziej specyficznych w stosunku do SARS-CoV-2 mechanizmach działania, jak np.: molnupirawir oraz paxlovid.  

Dr hab. Jarosław Woroń, prof. dr hab. Ryszard Korbut

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego UJ CM Kraków, Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków, Szpital Uniwersytecki w Krakowie