W dniu 6 grudnia 2024 r. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych (URPL) opublikował komunikat bezpieczeństwa odnoszący się do metamizolu, jednego z najczęściej stosowanych nieopioidowych analgetyków. Oto treść komunikatu: „Po przeprowadzeniu unijnego przeglądu, przeciwwskazania, ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leków zawierających metamizol, zarówno dla pacjentów, jak i pracowników ochrony zdrowia, zostaną zmienione w celu zminimalizowania poważnych skutków znanego ryzyka agranulocytozy. Obejmuje to informacje o tym, kiedy nie wolno stosować metamizolu oraz jak ułatwić szybkie rozpoznanie i diagnozę agranulocytozy wywołanej zastosowaniem metamizolu. Przegląd obejmował ocenę wszystkich dostępnych danych, w tym literatury naukowej i raportów po wprowadzeniu do obrotu, z których niektóre dotyczyły przypadków zakończonych śmiercią. Przegląd nie wykazał dowodów potwierdzających skuteczność rutynowego monitorowania morfologii krwi u pacjentów w celu wczesnego rozpoznania agranulocytozy wywołanej metamizolem. Agranulocytoza wywołana metamizolem nie jest zależna od dawki i może wystąpić w dowolnym momencie leczenia, nawet u pacjentów, którzy wcześniej stosowali te leki bez powikłań. Dlatego wykonywanie morfologii w celu diagnostyki agranulocytozy indukowanej metamizolem nie jest zalecane. Druki informacyjne produktów leczniczych zawierających metamizol zostaną zaktualizowane w celu odzwierciedlenia tych istotnych informacji mających na celu zminimalizowanie ryzyka wystąpienia agranulocytozy. W konsekwencji zmian pacjenci stosujący produkty lecznicze zawierające metamizol powinni być poinformowani o: wczesnych objawach sugerujących agranulocytozę, w tym o gorączce, dreszczach, bólach gardła i bolesnych zmianach błony śluzowej, zwłaszcza w jamie ustnej, nosie i gardle lub w okolicy narządów płciowych lub odbytu. Także o potrzebie zachowania czujności w związku z tymi objawami, ponieważ mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia, nawet wkrótce po jego zakończeniu oraz o potrzebie zaprzestania leczenia i natychmiastowego zasięgnięcia porady medycznej, jeśli wystąpią te objawy”.

Uwagi

Metamizol zaliczany jest do grupy nieopioidowych leków przeciwbólowych. Dostępne produkty lecznicze zawierające metamizol to: pyralgina tabletki, pyralgina saszetki, scopolan compositum tabletki, spasmalgon iniekcje, vemonis intense tabletki.

W przeciwieństwie do niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) metamizol jest pozbawiony działania przeciwzapalnego per se, co znacznie ogranicza jego działania niepożądane. W 2012 r. zidentyfikowano nowe metabolity metamizolu, co zmieniło zasadnicze podejście do stosowania leku zarówno w praktyce ambulatoryjnej, jak i klinicznej. Dotyczy to nie tylko poszerzenia wskazań do zastosowania metamizolu, ale stwarza również nowe możliwości wykorzystania go w leczeniu skojarzonym. Metabolity metamizolu wykazują działanie hamujące syntezę (głównie w OUN) prostaglandyn na drodze hamowania aktywności cyklooksygenazy-1 oraz cykloksygenazy-2 (COX-1 oraz COX-2). Metamizol wykazuje dodatkowo wpływ na układ kannabinoidowy. Wpływ ten jest odpowiedzialny zarówno za działanie przeciwbólowe, jak i przeciwgorączkowe. W tym ostatnim przypadku metamizol obniża temperaturę także wtedy, gdy inne leki przeciwgorączkowe są nieskuteczne. Efekt przeciwgorączkowy metamizolu jest silniejszy od paracetamolu i porównywalny z efektem przeciwgorączkowym NLPZ. Metamizol oprócz działania analgetycznego wykazuje nadrdzeniowy efekt spazmolityczny, który jest wywołany hamowaniem wychwytu zwrotnego adenozyny i prowadzi do spazmolitycznego efektu w mięśniówce gładkiej przewodu pokarmowego, drogach żółciowych, a także w układzie moczowym. Mechanizm tego efektu jest różny od działania spazmolityków muskulotropowych oraz butylobromku hioscyny. Metamizol w porównaniu z innymi analgetykami charakteryzuje się niskim ryzykiem indukowania interakcji z jednoczasowo stosowanymi lekami. Przeciwwskazania do stosowania metamizolu obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną, a także na inne pochodne pirazolonu i pirazolidyny, np. produkty lecznicze zawierające propyfenazon, fenazon lub fenylobutazon, szczególnie u pacjentów, u których po zastosowaniu któregoś z tych leków wystąpiła agranulocytoza. Nie należy podawać metamizolu u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego (np. po leczeniu cytostatykami) oraz u pacjentów, u których występują zmiany w obrazie morfologicznym krwi (agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość). Inne przeciwwskazania to: ostra niewydolność nerek lub wątroby, ostra porfiria wątrobowa, wrodzony niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej oraz III trymestr ciąży.

Jak dotąd, po dogłębnej analizie zebranych danych naukowych z europejskiej bazy działań niepożądanych (ang. EudraVigilance, EV) za okres ostatnich 10 lat,  nie zidentyfikowano ani nie ustalono nowych czynników ryzyka wystąpienia agranulocytozy. W ciągu ostatniej dekady w Europie stwierdzono stabilność zgłaszania przypadków agranulocytozy typu MIA, czyli agranulocytozy indukowanej stosowaniem metamizolu (ang. metamizole induced agranulocytosis). Liczba zgłoszeń przypadków MIA różni się w zależności od regionu Europy. Etniczna zależność, obserwowana w szacunkach ryzyka MIA, jest znana od dekad. Szczególnie narażeni na ryzyko ciężkich działań niepożądanych po metamizolu wydają się być Skandynawowie, Brytyjczycy, Irlandczycy i w tych krajach metamizol nie jest już dostępny od lat 70.-80. ubiegłego stulecia. O przeciwwskazaniu tym należy pamiętać także w Polsce, ponieważ również tutaj pojawiają się pacjenci z uwarunkowaniami etnicznymi i oni mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia agranulocytozy. Nie zidentyfikowano nowych danych, które wskazywałyby na zmianę charakteru i wielkości ryzyka agranulocytozy. Nie zidentyfikowano także odpowiednich danych, które pozwoliłyby porównać ryzyko związane z krótkim i długim stosowaniem metamizolu, ani określić, czy i jak to ryzyko zmienia się z czasem. Wiele przypadków występuje po krótkim czasie od rozpoczęcia stosowania leku, a więc nie ma dowodów na to, że ryzyko zwiększa się podczas długotrwałego leczenia. Czynniki ryzyka, które mogą pogorszyć rokowanie MIA, są znane i obejmują niską liczbę neutrofili, poważne infekcje, podatność pacjenta, starszy wiek, obecność chorób współistniejących, neutropenię potwierdzoną w wywiadzie po zastosowaniu metamizolu, a także jednoczasowe podawanie leków o działaniu toksycznym na szpik kostny. Na podstawie dostępnych danych ryzyko MIA nadal jest uważane za rzadkie lub nawet bardzo rzadkie.

 Agranulocytoza wywołana metamizolem jest klasyfikowana u pacjentów jako reakcja idiosynkratyczna, czyli wynikająca z samego kontaktu z lekiem, i jest niezależna od dawki. Jednym z elementów ograniczania ryzyka agranulocytozy jest zapobieganie sumowania się działań niepożądanych podczas polifarmakoterapii z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami. Nie zaleca się stosowania metamizolu u pacjentów, którzy równocześnie przyjmują inne leki o możliwych działaniach niepożądanych indukujących agranulocytozę. Jeżeli takie połączenia są uzasadnione klinicznie, należy monitorować prowadzoną terapię pod kątem występowania objawów agranulocytozy. Agranulocytoza, która jest ciężkim niepożądanym działaniem nie tylko metamizolu, ale wielu innych powszechnie stosowanych leków, w tym paracetamolu i NLPZ, jest powikłaniem rzadkim. Należy zdawać sobie sprawę, że profil terapeutyczny metamizolu często jest nie do zastąpienia przez inne analgetyki i stąd zrozumiała wydaje się jego ciągle wysoka pozycja w zaleceniach terapeutycznych do walki z bólem.

Dr hab. Jarosław Woroń, prof. dr hab. Ryszard Korbut

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego UJ CM Kraków, Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków Szpital Uniwersytecki w Krakowie