Lekami Z (tzw. zetkami) nazywamy grupę niebenzodiazepinowych leków nasennych, do których należą: zolpidem, zopiklon, zaleplon i eszopiklon. Według zaleceń terapeutycznych leki te powinny być stosowane do krótkotrwałego leczenia bezsenności. Niestety w praktyce coraz częściej widoczna jest tendencja do ich długoczasowego stosowania. Zwiększane są także dawki, a leki bywają podawane pacjentom narażonym na wystąpienie działań niepożądanych, z uzależnieniem włącznie. Co więcej, długotrwałe stosowanie tych leków indukuje zjawisko tolerancji.

Szczególną ostrożność w zapisywaniu leków nasennych należy zachować u pacjentów w wieku senioralnym

Architektura snu zmienia się znacznie u osób starszych. Występowanie problemów ze snem powinno być postrzegane jako element fizjologii starzenia. Podczas gdy osoby w okresie adolescencji potrzebują średnio 9-10 godzin snu w nocy, osoby starsze powinny spać około 7 godzin. Chociaż ogólnie przyjętą normą jest 8 godzin snu w nocy, ludzie powracają do średniego czasu snu wynoszącego 7 godzin 15 minut, gdy zasypiają w pomieszczeniu bez sygnałów środowiskowych światła/ciemności, sygnałów społecznych lub zegara informującego o czasie. Wśród mężczyzn czas snu zmniejsza się średnio o 27 minut na każdą dekadę od wieku średniego do ósmej dekady życia. Zmiany w rytmie snu są bardziej widoczne u mężczyzn, ale kobiety częściej poszukują leczenia i stosują środki farmakologiczne w celu poprawy jakości snu.

Wraz z wiekiem zmienia się również jakość snu. Starszy wiek jest powiązany z fizjologicznymi zmianami funkcjonowania rytmu okołodobowego. W wieku podeszłym następuje przyspieszenie faz snu, co oznacza, że seniorzy częściej wcześniej kładą się spać, a następnie budzą się wcześniej. Ponadto proces starzenia jest czynnikiem zwiększającym fragmentację snu. Jeżeli podczas snu nastąpi wybudzenie, osoba starsza ma zwykle problemy z ponownym zaśnięciem. Chociaż jest to fizjologiczna konsekwencja procesu starzenia, dla wielu seniorów jest ona powodem frustracji. W rezultacie sen starszych osób staje się mało efektywny, ponieważ czas pobytu w łóżku w stosunku do rzeczywistego czasu snu wydłuża się. Co ciekawe, brak snu u osób starszych ma mniejszy wpływ na ich wydolność niż u osób młodszych.

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania szeroko definiowanych leków nasennych. Wynika to z faktu, że parametry farmakokinetyczne dostępnych w tym wskazaniu leków, a w szczególności ich okres półtrwania i możliwość kumulacji, powodują występowanie w dniu następnym efektów resztkowych. To w istotny sposób może eliminować te leki z racjonalnej farmakoterapii bezsenności. Dotyczy to w szczególności takich leków jak doksylamina, difenhydramina czy hydroksyzyna, które w populacji senioralnej nie powinny być w ogóle stosowane.

Wynika to z antycholinergicznych ośrodkowych i obwodowych efektów tych leków, a także z możliwości wystąpienia zaburzeń rytmu serca i interakcji z innymi lekami stosowanymi przez starszych pacjentów w polifarmakoterapii, nie wspominając już o podwyższonym ryzyku urazogennych upadków.

Leki Z znacznie podnoszą  ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami. W tabeli 1 zebrano informacje na temat profilu farmakokinetycznego leków Z, który odpowiedzialny jest za interakcję.

Tabela 1. Enzymy odpowiedzialne za metabolizm niebenzodiazepinowych leków nasennych i ich interakcję z innymi lekami.

Zopiklon	Metabolizm CYP 3A4, 2E1
Eszopiklon	Metabolizm CYP 3A4, 2E1
Zolpidem	Metabolizm CYP 3A4, 1A2, 2C9
Zaleplon	Metabolizm oksydaza aldehydowa i  CYP 3A4

W praktyce dla zjawiska interakcji z niebenzodiazepinowymi lekami nasennymi istotne są te leki, które hamują CYP 3A4, 1A2, 2C9.

Warto zwrócić uwagę, że leki Z spośród różnych parametrów snu skutecznie wpływają na szybkość zasypiania. Z drugiej jednak strony długość i głębokość snu często nie zmieniają się istotnie pod ich wpływem. Po zastosowaniu leków Z często występują objawy paradoksalne, takie jak: agresywność, nieprawidłowe myślenie, pobudzenie, drażliwość, omamy i depersonalizacja.

Tabela 2. Niepożądane działania niebenzodiazepinowych leków nasennych

Parasomnie non-REM Niepamięć wsteczna Delirium Halucynacje Drgawki Ból brzucha Zaburzenia defekacji – możliwość nakładania z zaburzeniami indukowanymi przez opioidy Nudności Wymioty Hepatotoksyczność Agresja, szczególnie u pacjentów z otępieniem Zespół nocnego objadania się (zolpid)

Leki Z nie są optymalną opcją terapeutyczną dla pacjentów hospitalizowanych

Leki Z wymagają szczególnych warunków zasypiania, a jest to często trudne do spełniania w trakcie hospitalizacji. Warunkiem optymalnego efektu jest zasypianie w pomieszczeniu bez sygnałów środowiskowych takich jak światło, ruch czy dźwięki. W przeciwnym wypadku może dochodzić do wystąpienia objawów niepożądanych. Są to zwykle parasomnie non-REM, objawy pobudzenia, jakościowe zaburzenia świadomości. Leki Z nie mogą być stosowane w warunkach Oddziałów Intensywnej Terapii (OIT). W tych oddziałach z uwagi na specyficzne uwarunkowania środowiskowe wzrasta jeszcze dodatkowo ryzyko wystąpienia majaczenia.

Dlaczego leki Z mogą uzależniać?

Zjawisko poszerzania spektrum działania niebenzodiazepinowych leków nasennych jest związane z tym, że podczas stosowania wyższych dawek tych leków dochodzi do utraty selektywnego powinowactwa do podjednostek receptorowych, odpowiedzialnych za efekt nasenny tej grupy leków. Przy wyższych stężeniach leki Z wchodzą w interakcje z innymi podjednostkami receptora GABAA, podobnie jak benzodiazepiny. Wówczas dochodzi do ujawnienia efektu przeciwlękowego, miorelaksacyjnego, a także może pojawić się euforia. Duże dawki leków Z prowadzą do utraty specyfiki działania tych leków, co powoduje, że uzależnienie rozwija się zgodnie z mechanizmami opisywanymi dla benzodiazepin. W mechanizmie podobnym do działania benzodiazepin leki Z mogą też wywołać euforię. W dawkach wyższych od terapeutycznych dochodzi do aktywacji układu dopaminergicznego, noradrenergicznego i serotoninergicznego. Powoduje to potencjalizację właściwości uzależniających. Działanie euforyzujące leków Z jest krótkotrwałe, może trwać poniżej godziny. Z tego powodu pacjenci nierzadko przyjmują te leki także w ciągu dnia oraz łączą je z innymi lekami, które nasilają efekty pro-przyjemnościowe. Warto wiedzieć, że u kobiet stężenie zolpidemu może osiągać niekiedy wartości wyższe niż normalnie. Nie pozostaje to bez znaczenia dla nieterapeutycznego używania zolpidemu przez kobiety.

Tabela 3. Leki, których należy unikać w przypadku stosowania leków Z

Benzodiazepiny Barbiturany (uwaga na fenobarbital w lekach recepturowych) Tramadol Opioidy (z wyjątkiem buprenorfiny) Tianeptyna Pragabalina Ibuprofen

W tabeli poniżej zebrano czynniki, które podnoszą ryzyko stosowania leków Z.

Płeć żeńska Nadużywanie alkoholu Nadużywanie substancji psychoaktywnych Skłonność do nieprawidłowego stosowania leków Uzależnienia aktualnie i w wywiadzie Choroby psychiczne Jednoczasowe stosowanie analgetyków opioidowych

Zagrożenia wynikające z długotrwałego przepisywania leków Z

Długotrwałe stosowanie leków nasennych z grupy Z, często w dawkach wyższych od terapeutycznych, może powodować:

– wzrost ryzyka popełnienia samobójstwa u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi. Istnieją doniesienia, według których zwiększone ryzyko samobójstwa w związku z używaniem leków nasennych (również benzodiazepin) jest skorelowane nie tyko z dawkowaniem, ale też z bezsennością i impulsywnością, które występują na przykład w ostrym zespole abstynencyjnym. 

– wzrost ryzyka wystąpienia udaru mózgu. Ważne: u pacjentów po udarze mózgu stosowanie zolpidemu nie jest wskazane

– u osób przyjmujących zolpiden w ilości 1600 mg w ciągu roku wielokrotnie wzrasta ryzyko zachorowania na chorobę Parkinsona

– wzrost ryzyka wystąpienia ataków padaczkowych

– otępienie

– u pacjentów przyjmujących rocznie powyżej 300 mg zolpidemu rośnie ryzyko onkologiczne. Ryzyko dotyczy dość szerokiego spektrum narządów m.in. jamy ustnej, nerek, przełyku, jelita grubego, piersi, wątroby, płuc, a także pęcherzyka żółciowego.

– wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń równowagi i upadków, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku

– wzrost ryzyka zachorowania na jaskrę

– wzrost ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki

Czy leki Z mogą indukować u kierowców stan półprzytomności? Szczególne zagrożenia lekami Z dla pacjentów prowadzących pojazdy mechaniczne

Zacznijmy od wyjaśnienia stanu półprzytomności. Mówiąc w uproszczeniu prowadzenie samochodu w stanie tzw. półprzytomności (półświadomości) to nieco enigmatyczna, nieświadomie wykonywana czynność, która zdarza się w bliżej niejasnych okolicznościach osobom po wstaniu z łóżka, ale jeszcze jakby w trakcie niecałkowitego przebudzenia. Jazda samochodem w stanie półprzytomności została scharakteryzowana jako odmiana lunatyzmu (somnambulizmu), rodzaj parasomnii, w której zautomatyzowane zachowania (kierowanie pojazdem) są wykonywane przy zaledwie częściowym wybudzeniu ze snu. Stan zwykle występuje podczas pierwszych kilku godzin od chwili przebudzenia.

Według ostatnio udostępnionych klasyfikacji uważa się, że przyczyna jazdy samochodem w stanie półprzytomności jest inna niż upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów na skutek używania leków Z. Są to prawdopodobnie odrębne zjawiska o różnej etiologii i patofizjologii.

Pomimo krótkiego okresu półtrwania leków Z w organizmie, ich niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów może rozciągać się na dzień następny oraz może powodować 3-5 sekundowe zaśnięcia za kierownicą. Ryzyko wystąpienia opisanych zaburzeń wzrasta podczas jednoczasowego przyjmowania np. beznodiazepin, innych leków sedatywnych, spożywania alkoholu, jak i podczas lunatykowania. W tym obszarze obserwacji aktualnie dostępne są dane dla zolpidemu, zopiklonu i zaleplonu. Dotychczas nie ma natomiast żadnych danych dla eszopiklonu.

dr hab. Jarosław Woroń, prof. dr hab. Ryszard Korbut

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego UJ CM Kraków, Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków, Szpital Uniwersytecki w Krakowie