W efekcie niepożądanych działań leków terapia różnych schorzeń  może indukować wystąpienie dolegliwości bólowych, zmieniać ich nasilenie, a także wywołać zmianę fenotypu bólu, co mówiąc prościej oznacza, że zaczyna boleć inaczej. Probólowe działanie leków jest charakterystyczne dla wielu grup leków i przy podejrzeniu, że zmiany w odczuwaniu bólu mogą być konsekwencją farmakoterapii,  należy rozważyć ten problem w zestawieniu z indywidualnymi cechami pacjenta, towarzyszącą wielochorobowością, a także stosowanym leczeniem. Monitorowanie niepożądanych skutków farmakoterapii wskazuje, że występowanie dolegliwości bólowych w konsekwencji nieprawidłowo dobranej farmakoterapii jest w trendzie wzrostowym. Truizmem jest, że ból, jako niepożądane działanie, nie tylko obniża jakość życia pacjenta, ale i zwiększa koszty leczenia.

W praktyce największe ryzyko wystąpienia probólowego działania leków obserwowane jest u pacjentów z określonymi schorzeniami współistniejącymi. Zebrano je w tabeli poniżej.

Neuralgia po półpaścu Bolesna neuropatia cukrzycowa Neuralgia trójdzielna Neuropatia obwodowa indukowana farmakoterapią,  w tym leczeniem onkologicznym Ból fantomowy Ból u chorego na nowotwór Ból trzewny Prostatodynia Bóle uroanogenitalne Pacjenci z współwystępującą depresją

W kolejnej tabeli przedstawiono najczęstsze kliniczne konsekwencje probólowego działania farmakoterapii.

Nasilenie bólu	Pod wpływem farmakoterapii dochodzi do eskalacji dolegliwości bólowych wynikających z chorób współistniejących
Eskalacja komponentu neuropatycznego bólu, czyli pieczenie, palenie, mrowienie, drętwienie (inaczej dyzestezje, które polegają na nietypowym odbiorze doznań)	Ból dla pacjenta staje się coraz bardziej dolegliwy
Zmiana fenotypu bólu	Nie zmienia się natężenie bólu, natomiast pojawiają się objawy bólu neuropatycznego i nocyplastycznego
Nasilenie/wystąpienie bólu trzewnego	Hiperalgezja trzewno-trzewna indukowana przez farmakoterapię
Sensytyzacja	Sensytyzacja bólowa, inaczej nadwrażliwość bólowa, to stan, w którym dochodzi do reakcji bólowej na bodźce, które normalnie są niebolesne, lub pacjent reaguje  nadmiernie na bodźce, które normalnie wywoływałyby ból o znacząco mniejszym natężeniu. Sensytyzację dzielimy na obwodową oraz  nadwrażliwość, która  rozwija się w samym układzie nerwowym – rdzeniu kręgowym i mózgu.
Hiperalgezja wtórna	Może być wynikiem pobudzenia neuronów, zwiększonego przewodnictwa bólowego w obrębie układu nerwowego lub innych zmian podstawowych. U pacjentów z hiperalgezją wtórną, w tym indukowaną przez farmakoterapię, ból odczuwany jest jako bardziej intensywny niż normalnie. W przypadku hiperalgezji wtórnej ból może  przyjmować postać rozlanego, samoistnego bólu, który narasta lub zmienia swój charakter.

Poniżej przybliżamy dane dotyczące najczęściej stosowanych w praktyce grup leków, które, jeśli stosowane np. jako koanalgetyki, czyli mające zwiększać efekt przeciwbólowy, mogą bólu nie tylko nie hamować, ale wręcz go indukować.

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)

Leki z tej grupy z zasady nie mogą być skutecznymi koanalgetykami. Brak skuteczności we wspomaganiu leczenia zespołów bólowych można tłumaczyć dwukierunkowym działaniem serotoniny(5-HT) na percepcję bólu. Z jednej strony serotonina bierze udział w hamowaniu bólu poprzez zstępującą drogę nocyceptywną, ale z drugiej strony także w torowaniu percepcji bólu na różnych etapach nocycepcji.  Ponieważ 5-HT obwodowo posiada działanie pronocyceptywne, w przypadku uszkodzenia neuronu leki SSRI mogą wykazywać działanie probólowe. Dowiedziono również, że 5-HT uczestniczy w powstawaniu zjawiska hyperalgezji. Serotonina swoje pronocyceptywne działanie wykazuje głównie poprzez aktywację receptorów 5-HT1b, 5-HT2, 5-HT3 i być może również 5-HT7.  Z tego powodu stosowanie SSRI jako koanalgetyków jest przeciwwskazane. Mogą być w tym zakresie nie tylko nieskuteczne, ale również potencjalnie prowadzić do takich negatywnych zjawisk, jak zmiana charakteru bólu i/lub hyperalgezji.

Wyjątkiem w tej grupie leków jest wortioksetyna, która poza hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny wykazuje również antagonizm wobec receptorów 5HT3, 5HT7 i częściowy antagonizm wobec receptora 5-HT1b. Z tego powodu  ryzyko działań niepożądanych wortioksetyny wydaje się być mniejsze niż w przypadku leków SSRI.

Stosowanie leków z grupy SSRI może również wywoływać ból przewlekły. Najczęściej dotyczy to bólów głowy i migren, ale w trakcie ich stosowania opisano również przypadki występowania bólów mięśniowych, stawowych, bólu w narządzie ruchu,  zespołu piekących ust (po sertralinie, fluoksetynie i fluwoksaminie), bólów brzucha (po fluwoksaminie i sertralinie) oraz przypadki bolesnego oddawania moczu podczas stosowania fluoksetyny. Oprócz SSRI probólowo może także działać klomipramina, najbardziej serotoninergiczny trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny.    

Leki wykazujące efekt antycholinergiczny

W praktyce dotyczy to neuroleptyków  pochodnych  fenotiazyny (promazyna, pernazyna), hydroksyzyny, difenhydraminy, doksylaminy, doksepiny i kwetiapiny. W tym ostatnim przypadku, w szczególności, gdy dawka dobowa leku nie przekracza 150 mg, efekt antycholinergiczny ośrodkowy powoduje dysfunkcję nadrdzeniowych szlaków cholinergicznych, które są istotną częścią szklaków antynocyceptywnych. Szlaki  antynocyceptywne to endogenne, fizjologiczne  mechanizmy w ośrodkowym układzie nerwowym, które kontrolują ból poprzez modulowanie impulsów bólowych. Obejmują one głównie zstępujący układ hamowania bólu, który, podobnie jak szlaki cholinergiczne, jest kluczowym elementem kontroli bólu w organizmie. Efekt antycholinergiczny połączony jest  w przypadku wszystkich wymienionych powyżej leków z działaniem antagonistycznym w stosunku do ośrodkowych receptorów H1. Jest to podstawą efektu nasennego tej grupy leków i generuje też powikłanie zwane painsomnią, inaczej bolesnym snem. W praktyce złożony profil farmakodynamiczny tych leków powoduje, że ból podczas snu chronifikuje się, czyli przechodzi w ból o charakterze przewlekłym.   

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Jako koanalgetyk w  warunkach polskich jest to głównie  amitryptylina, która powinna być zlecana w dawkach dobowych do 75 mg. Wtedy hamuje głównie wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny. W dawkach powyżej 75 mg na dobę do tych efektów dołącza się działanie antycholinergiczne, które może niekorzystnie wpływać na koanalgetyczny profil amitryptyliny.  

Butylobromek hioscyny

Ze względu na obwodowy efekt antycholinergiczny butylobromek hioscyny indukuje zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego. Stosowany inaczej niż doraźnie może powodować nadwrażliwość trzewną. 

Paracetamol

Zarówno w bólu trzewnym, jak i w bólu zapalnym pacjent po zażyciu paracetamolu odczuwa coś, co można by nazwać pseudoulgą. Jest tak dlatego, że dochodzi do pierwotnie obwodowej, a potem ośrodkowej nadwrażliwości z następową hiperalgezją wtórną. Warto pamiętać, że paracetamol jest skuteczny w leczeniu bólu somatycznego o charakterze mechanicznym, ale nigdy nie stanowi alternatywy dla NLPZ (Niesteroidowe Leki Przeciwzapalne) w bólu zapalnym.

Fentanyl

Z uwagi na parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne fentanyl indukuje hiperalgezję trzewną i nie  jest skuteczny w bólu trzewnym. Nie może być także stosowany w bólu neuropatycznym.

Fluorochinolony 

Fluorochinolony  u pacjentów z już występującym bólem mogą nasilać ból i wykazują działanie prosensytyzacyjne. Jednym z efektów niepożądanych tej grupy leków jest mialgia. To działanie niepożądane może wystąpić w każdym wieku, jednak najczęściej dotyczy pacjentów pomiędzy 44. a 65. rokiem życia. Przypuszcza się, że najbardziej prawdopodobne mechanizmy indukowania dolegliwości bólowych przez fluorochinolony to bezpośredni wpływ cytotoksyczny na mitochondria z upośledzeniem ich funkcji albo bliżej nieokreślone mechanizmy autoimmunologiczne.

Najczęstsze objawy bólowe indukowane przez fluorochinolony zebrano w tabeli poniżej.  

Nasilenie objawów bólu neuropatycznego Wzrost ryzyka wystąpienia bólu fantomowego Mialgia Ból stawów Zapalenie ścięgien Bóle kończyn Ból ścięgna Ból mięśniowo-szkieletowy Artromialgia Sztywność mięśni Napięcie mięśni Miopatie polekowe

Dr hab. Jarosław Woroń, Prof. dr hab. Ryszard Korbut

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego UJ CM Kraków, Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków Szpital Uniwersytecki w Krakowie