NOAC: apiksaban, dabigatran, rywaroksaban. Co prawda dla tych leków dane z badań klinicznych nie wskazują na wysokie ryzyko istotnych klinicznie interakcji, ale w badaniach klinicznych często nie są reprezentowane grupy pacjentów z wielochorobowością i wielolekowością, a właśnie wtedy znacząco wzrasta ryzyko powikłań terapeutycznych. Ryzyko interakcji obserwowanych w leczeniu nową generacją leków przeciwzakrzepowych NOAC wynika z profilu farmakokinetycznego tych leków.

NOAC	PROFIL FARMAKOKINETYCZNY
dabigatran	substrat dla P-glikoproteiny
apiksaban	metabolizm wątrobowy CYP3A4, CYP2C9, substrat dla P-glikoproteiny
rywaroksaban	metabolizm wątrobowy CYP3A4, CYP2J2, substrat dla P-glikoproteiny

Z praktycznego punktu widzenia w terapii skojarzonej największe znaczenie mają leki będące inhibitorami CYP3A4, CYP2C9 oraz P-glikoproteiny. W ostatnim czasie zauważalne są także interakcje wynikające z kojarzenia NOAC z induktorami CYP3A4 i P-gp.

W tabeli poniżej zamieszczone zostały informacje dotyczące powikłań, jakie wystąpiły w politerapii u pacjentów przyjmujących leki z grupy NOAC. Oczywiście ryzyko interakcji nie jest takie samo dla wszystkich pacjentów i dlatego każda farmakoterapia musi indywidualnie uwzględniać zarówno elementy związane z lekiem, jak i pacjentem.

NOAC	LEK SKOJARZONY	KONSEKWENCJE I MECHANIZMY
rywaroksaban	atorwastatyna 40 mg / dobę	Krwawienie z nosa. Atorwastatyna jest inhibitorem CYP3A4 i P-gp hamuje metabolizm rywaroksabanu
	sertralina 100 mg /dobę	Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Sertralina  jest inhibitorem CYP3A4  i  hamuje metabolizm rywaroksabanu, oraz dodatkowo wychwyt zwrotny serotoniny co upośledza funkcję płytek krwi.
rywaroksaban	miłorząb japoński	Krwawienie z nosa. Miłorząb japoński  jest inhibitorem CYP3A4 i  hamuje metabolizm rywaroksabanu.
rywaroksaban	flukonazol 200 mg / dobę	Krwiomocz. Flukonazol jest inhibitorem CYP3A4 i  hamuje metabolizm rywaroksabanu
rywaroksaban	klarytromycyna 1000 mg /dobę	Krwawienie z nosa.  Klarytromycyna  jest inhibitorem CYP3A4 i P-gp i hamuje metabolizm rywaroksabanu.
rywaroksaban	deksametazon 6mg /dobę	Zatorowość płucna. Deksametazon jest induktorem CYP3A4 i P-gp, i przyśpiesza klirens metaboliczny rywaroksabanu
rywaroksaban	omeprazol 40 mg /dobę	Zakrzepica żylna. Omeprazol jest induktorem CYP3A4 i  przyspiesza klirens jw.
rywaroksaban	metronidazol 1500 mg /dobę	Krwawienie z dróg rodnych. Metronidazol   jest inhibitorem CYP3A4 i  hamuje metabolizm rywaroksabanu.
rywaroksaban	fluoksetyna 40mg/dobę	Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Fluoksetyna   jest inhibitorem CYP3A4 i  hamuje metabolizm  rywaroksabanu oraz wychwyt zwrotny serotoniny, co upośledza funkcję płytek krwi.
rywaroksaban	oksykodon 60mg /dobę	Krwioplucie.   Oksykodon   jest inhibitorem CYP3A4 i  hamuje metabolizm rywaroksabanu.
apiksaban	escitalopram 10mg /dobę	Krwawienia z nosa i z przewodu  pokarmowego. Escitalopram  jest inhibitorem CYP3A4  i  hamuje metabolizm apiksabanu oraz wychwyt zwrotny serotoniny.
apiksaban	ostropest plamisty	Krwawienie z nosa. Flawonoglikany ostropestu plamistego są inhibitorami  CYP3A4  i  hamują metabolizm apiksabanu.
apiksaban	haloperidol 10 mg/dobę	Krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Haloperidol jest inhibitorem CYP3A4  i  hamuje metabolizm apiksabanu.
apiksaban	jeżówka purpurowa	Alkaloidy pirolizydynowe jeżówki purpurowej wykazują zdolność do hamowania aktywności metabolicznej  CYP3A4  i  hamują metabolizm apiksabanu.
dabigatran	atorwastatyna 40 mg /dobę	Krwawienie z nosa. Atorwastatyna jest inhibitorem  P-gp  i wpływa na mechanizmy klirensowe dabigatranu przy udziale P- glikoproteiny.
dabigatran	itrakonazol 200 mg /dobę	Krwawienie z nosa. Itrakonazol jest inhibitorem  P-gp  i wpływa na mechanizmy klirensowe dabigatranu przy udziale P- glikoproteiny jw.
dabigatran	deksametazon 8mg/dobę	Zatorowość płucna. Zmniejszenie skuteczności przeciwzakrzepowej dabigatranu poprzez indukcję P-gp.
dabigatran	klarytromycyna 1000 mg /dobę	Wylew krwawy do gałki ocznej. Klarytromycyna jest inhibitorem  P-gp  i wpływa na mechanizmy klirensowe dabigatranu przy udziale P- glikoproteiny.
dabigatran	karwedilol 25mg/dobę	Krwawienie z nosa. Karwedilol jest inhibitorem  P-gp  i wpływa na mechanizmy klirensowe dabigatranu przy udziale P- glikoproteiny jw.

Uwaga: We wszystkich  przypadkach, gdzie możliwe było odstawienie lub zamiana leku skojarzonego na inny, bardziej bezpieczny pod względem indukcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych interakcji, opisywane działania niepożądane ustąpiły.

Dr hab. Jarosław Woroń, prof. dr hab. Ryszard Korbut

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego UJ CM Kraków

Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków

Szpital Uniwersytecki w Krakowie