Nowe doustne antykoagulanty (NOAC)

NOAC: apiksaban, dabigatran, rywaroksaban. Co prawda dla tych leków dane z badań klinicznych nie wskazują na wysokie ryzyko istotnych klinicznie interakcji, ale w badaniach klinicznych często nie są reprezentowane grupy pacjentów z wielochorobowością i wielolekowością, a właśnie wtedy znacząco wzrasta ryzyko powikłań terapeutycznych. Ryzyko interakcji obserwowanych w leczeniu nową generacją leków przeciwzakrzepowych NOAC wynika z profilu farmakokinetycznego tych leków.

NOACPROFIL FARMAKOKINETYCZNY
dabigatran  substrat dla P-glikoproteiny
apiksabanmetabolizm wątrobowy CYP3A4, CYP2C9, substrat dla P-glikoproteiny
rywaroksabanmetabolizm wątrobowy CYP3A4, CYP2J2, substrat dla P-glikoproteiny

Z praktycznego punktu widzenia w terapii skojarzonej największe znaczenie mają leki będące inhibitorami CYP3A4, CYP2C9 oraz P-glikoproteiny. W ostatnim czasie zauważalne są także interakcje wynikające z kojarzenia NOAC z induktorami CYP3A4 i P-gp.

W tabeli poniżej zamieszczone zostały informacje dotyczące powikłań, jakie wystąpiły w politerapii u pacjentów przyjmujących leki z grupy NOAC. Oczywiście ryzyko interakcji nie jest takie samo dla wszystkich pacjentów i dlatego każda farmakoterapia musi indywidualnie uwzględniać zarówno elementy związane z lekiem, jak i pacjentem.

NOACLEK SKOJARZONYKONSEKWENCJE I MECHANIZMY
rywaroksabanatorwastatyna 40 mg / dobęKrwawienie z nosa. Atorwastatyna jest inhibitorem CYP3A4 i P-gp hamuje metabolizm rywaroksabanu
 sertralina 100 mg /dobęKrwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Sertralina  jest inhibitorem CYP3A4  i  hamuje metabolizm rywaroksabanu, oraz dodatkowo wychwyt zwrotny serotoniny co upośledza funkcję płytek krwi.
rywaroksabanmiłorząb japońskiKrwawienie z nosa. Miłorząb japoński  jest inhibitorem CYP3A4 i  hamuje metabolizm rywaroksabanu.
rywaroksabanflukonazol 200 mg / dobęKrwiomocz. Flukonazol jest inhibitorem CYP3A4 i  hamuje metabolizm rywaroksabanu
rywaroksabanklarytromycyna 1000 mg /dobęKrwawienie z nosa.  Klarytromycyna  jest inhibitorem CYP3A4 i P-gp i hamuje metabolizm rywaroksabanu.
rywaroksabandeksametazon 6mg /dobęZatorowość płucna. Deksametazon jest induktorem CYP3A4 i P-gp, i przyśpiesza klirens metaboliczny rywaroksabanu
rywaroksabanomeprazol 40 mg /dobęZakrzepica żylna. Omeprazol jest induktorem CYP3A4 i  przyspiesza klirens jw.
rywaroksabanmetronidazol 1500 mg /dobęKrwawienie z dróg rodnych. Metronidazol   jest inhibitorem CYP3A4 i  hamuje metabolizm rywaroksabanu.
rywaroksabanfluoksetyna 40mg/dobęKrwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Fluoksetyna   jest inhibitorem CYP3A4 i  hamuje metabolizm  rywaroksabanu oraz wychwyt zwrotny serotoniny, co upośledza funkcję płytek krwi.
rywaroksabanoksykodon 60mg /dobęKrwioplucie.   Oksykodon   jest inhibitorem CYP3A4 i  hamuje metabolizm rywaroksabanu.
apiksabanescitalopram 10mg /dobęKrwawienia z nosa i z przewodu  pokarmowego. Escitalopram  jest inhibitorem CYP3A4  i  hamuje metabolizm apiksabanu oraz wychwyt zwrotny serotoniny.
apiksabanostropest plamistyKrwawienie z nosa. Flawonoglikany ostropestu plamistego są inhibitorami  CYP3A4  i  hamują metabolizm apiksabanu.
apiksabanhaloperidol 10 mg/dobęKrwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Haloperidol jest inhibitorem CYP3A4  i  hamuje metabolizm apiksabanu.
apiksabanjeżówka purpurowaAlkaloidy pirolizydynowe jeżówki purpurowej wykazują zdolność do hamowania aktywności metabolicznej  CYP3A4  i  hamują metabolizm apiksabanu.
dabigatranatorwastatyna 40 mg /dobęKrwawienie z nosa. Atorwastatyna jest inhibitorem  P-gp  i wpływa na mechanizmy klirensowe dabigatranu przy udziale P- glikoproteiny.  
dabigatranitrakonazol 200 mg /dobęKrwawienie z nosa. Itrakonazol jest inhibitorem  P-gp  i wpływa na mechanizmy klirensowe dabigatranu przy udziale P- glikoproteiny jw.
dabigatrandeksametazon 8mg/dobęZatorowość płucna. Zmniejszenie skuteczności przeciwzakrzepowej dabigatranu poprzez indukcję P-gp.
dabigatranklarytromycyna 1000 mg /dobęWylew krwawy do gałki ocznej. Klarytromycyna jest inhibitorem  P-gp  i wpływa na mechanizmy klirensowe dabigatranu przy udziale P- glikoproteiny. 
dabigatrankarwedilol 25mg/dobęKrwawienie z nosa. Karwedilol jest inhibitorem  P-gp  i wpływa na mechanizmy klirensowe dabigatranu przy udziale P- glikoproteiny jw. 

Uwaga: We wszystkich  przypadkach, gdzie możliwe było odstawienie lub zamiana leku skojarzonego na inny, bardziej bezpieczny pod względem indukcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych interakcji, opisywane działania niepożądane ustąpiły.

Dr hab. Jarosław Woroń, prof. dr hab. Ryszard Korbut

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego UJ CM Kraków

Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków

Szpital Uniwersytecki w Krakowie