Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych 13 marca 2020 r. wydał pozytywną decyzję w sprawie zmiany do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla leku zawierającego chlorochinę, polegającą na dodaniu nowego wskazania terapeutycznego. Jest nim: „leczenie wspomagające w zakażeniach koronawirusami typu beta takimi jak SARS-CoV, MERS-CoV i SARS-CoV-2”. Wprowadzona zmiana miała swoje zródło w opublikowanych danych klinicznych, które wskazują, że chlorochina jest opcją terapeutyczną w leczeniu infekcji o etiologii koronawirusowej. Uzasadnienie zostało oparte na analizie danych pochodzących z dotychczas opublikowanych danych klinicznych.
Leczenie chlorochiną ma już ponad 70-letnią historię i z aktualnych informacji wynika, że nadal, pomimo tak długiego okresu stosowania, wszystkiego o tym leku nie wiemy. Podanie chlorochiny u pacjenta z infekcją wywołaną przez koronawirusa powinno nastąpić bez zbędnej zwłoki. Aktualnie dostępne dane wskazują na istotną zależność czasową pomiędzy rozpoczęciem podawania leku a uzyskaniem skuteczności klinicznej. Warto pamiętać, że chlorochiny nie należy stosować u pacjentów leczonych amiodaronem oraz digoksyną. Ostrożność należy zachować w przypadku, gdy pacjent przyjmuje bupropion z uwagi na możliwość obniżenia progu drgawkowego.
Przeciwwirusowe oraz przeciwzapalne działanie chlorochiny może być wspierane poprzez podanie azytromycyny. W skojarzeniu tym wykorzystujemy nie samą aktywność przeciwbakteryjną leku, ale głównie jego efekt przeciwzapalny. Azytromycyna dodana do chlorochiny poprawiała znacznie jej skuteczność w eliminacji wirusa. Według badaczy, pomimo małej liczby pacjentów, wyniki wskazują, że leczenie COVID-19 chlorochiną było związane ze zmniejszeniem lub całkowitym zniknięciem wirusa u pacjentów, a efekt ten był potęgowany przez włączenie do leczenia azytromycyny. Oczywiście, natychmiast opublikowano liczne komentarze wskazujące na wiele niedoskonałości w przeprowadzonych obserwacjach. Nikt jednak nie odnosi się do faktu, dlaczego azytromycyna posiada cechy, które predysponują ten lek do zastosowania w leczeniu skojarzonym z chlorochiną i dlaczego takie skojarzenie może być szczególnie korzystne.
Azytromycyna odznacza się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi i osiąga duże stężenie w tkankach. Profil farmakokinetyczny wskazuje, że antybiotyk ten bardzo szybko przedostaje się z krwi do przedziałów wewnątrzkomórkowych, a następnie jest z nich powoli uwalniany. To właśnie w ujęciu farmakokinetycznym powinno skłaniać do łączenia azytromycyny z chlorochiną w zakażeniach koronawirusem.
W ostatnich latach ukazało się kilka badań oceniających zastosowanie makrolidów (głównie azytromycyny) w przewlekłych chorobach zapalnych płuc celem zapobiegania zaostrzeniom. W jednym z nich, dotyczącym przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), przyjmowanie przez rok azytromycyny w dawce 1 × 250 mg wiązało się z mniejszą częstością zaostrzeń, dłuższym czasem do wystąpienia pierwszego zaostrzenia i poprawą jakości życia. Uznaje się, że azytromycyna należąca do podgrupy azalidów wykazuje istotny klinicznie efekt przeciwzapalny. Azytromycyna modyfikuje wytwarzanie biofilmu oraz nasila fagocytozę przez makrofagi. Wykazano także, że azytromycyna wykazuje zdolność hamowania chemotaksji neutrofili, co zmniejsza ich liczebność w drogach oddechowych, a tym samym zmniejsza także ilość nadmiernie wydzielanego śluzu. Zmniejszenie ilości śluzu ogranicza przejście neutrofili z naczynia do przestrzeni śródmiąższowej, a to hamuje progresję zapalenia.
Azytromycyna zmniejsza syntezę wielu cytokin o właściwościach prozapalnych, takich jak: interleukina 1, interleukina 6, interleukina 8 oraz TNF-α. Redukuje także produkcję wolnych rodników (ponadtlenki i tlenek azotu), a co ciekawe, wykazuje w tym działaniu synergizm z chlorochiną. W stężeniach mniejszych od stężeń niezbędnych do działania przeciwbakteryjnego hamuje tworzenie anionu ponadtlenkowego. Co do tlenku azotu, jego rolą w układzie immunologicznym jest zwiększenie aktywności makrofagów, które są niezbędne do obrony organizmu przed patogenami. Jednakże komórki stanu zapalnego, używając indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), mogą wytwarzać także izoformy tlenku azotu, które wzmagają zapalenie i powodują zniszczenie nabłonka.
Ważne jest, że skojarzenie chlorochiny z azytromycyną nie generuje szczególnego ryzyka niekorzystnych interakcji, których konsekwencją byłyby istotne klinicznie działania niepożądane.
Na dzień dzisiejszy nie ma jakichkolwiek wskazań do unikania u pacjentów z objawami zakażenia koronawirusem stosowania NLPZ. Warto przypomnieć, że w przypadku wysokiej gorączki w przebiegu zakażenia mogą być stosowane NLPZ takie jak: naporoksen, deksketoprofen i ketoprofen, które można kojarzyć z metamizolem. Mniej korzystny profil farmakokinetyczny w tym zakresie posiada paracetamol.
Nie ma też merytorycznych powodów, aby u pacjentów zakażonych koronawirusem zamieniać leki stosowane w chorobach układu sercowo-naczyniowego z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI), sartanów, a także eplerenon na leki z innych grup terapeutycznych. Niczym nie uzasadnione liczne zmiany w farmakoterapii pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, szczególnie zmiana ACEI, na antagonistów wapnia, powodują dodanie kolejnego czynnika ryzyka. Są nim liczne interakcje, głównie na etapie metabolizmu wątrobowego, tej grupy leków. Warto pamiętać, że o ile ACEI charakteryzują się niskim potencjałem indukowania interakcji farmakokinetycznych, o tyle antagoniści wapnia, w tym pochodne 1,4-dihydropirydyny, z uwagi na metabolizm zależny od CYP3A4, mają ten potencjał znacznie większy.
Dr hab. Jarosław Woroń, prof. dr hab. Ryszard Korbut
Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego UJ CM Kraków oraz Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków – Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Piśmiennictwo: Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., Shi Z., Hu Z., Zhong W., Xiao G., Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P, Raoult D. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 4:105932. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105932. [Epub ahead of print]. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C, Zhan S, Lu R, Li H, Tan W, Liu D. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: ciaa237. doi: 10.1093/cid/ciaa237. [Epub ahead of print]. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. Gautret P, Lagier J, Parola P, Hoang V, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. In Press. Wirfs MJ. Prescribing Drug Therapy 2020, Springer Publishing Company , New York 2019