W farmakoterapii bólu i gorączki jednym z najczęściej stosowanych leków jest paracetamol. W Polsce dostępnych jest ponad 160 produktów leczniczych zawierających paracetamol jako składnik czynny. Mechanizm działania paracetamolu jest złożony i mimo że lek zsyntetyzowano ponad 100 lat temu, a od ponad 50 lat jest szeroko stosowany w lecznictwie, mechanizm jego działania w dalszym ciągu nie został do końca wyjaśniony.

Paracetamol działa przeciwbólowo i przeciwgorączkowo podobnie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), ale w przeciwieństwie do nich praktycznie nie ma działania przeciwzapalnego. Stosowany w dawkach leczniczych nie powoduje typowych dla NLPZ działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i nerek. Należy jednak przypomnieć, że paracetamolu nie wolno stosować u pacjentów odwodnionych. Posiada on bowiem zdolność hamowania aktywności reninowej osocza i dlatego w grupie pacjentów odwodnionych wykazuje istotne działanie nefrotoksyczne. Paracetamol, podobnie jak NLPZ, hamuje syntezę prostaglandyn na etapie konwersji kwasu arachidonowego do cyklicznego nadtlenku prostaglandynowego H₂ (PGH₂), która to konwersja katalizowana jest przez enzym syntazę cyklicznego nadtlenku – PGHS. Jednym z ośrodków katalitycznych PGHS jest cyklooksygenaza (COX), występująca w dwóch głównych izoformach: COX-1 i COX-2. Przypisywany przez niektórych autorów udział trzeciego izoenzymu, tj. COX-3, w mechanizmie działania paracetamolu u człowieka nie znajduje potwierdzenia.

Podczas gdy NLPZ hamują cyklooksygenazę przez konkurowanie z kwasem arachidonowym o miejsce aktywne enzymu, paracetamol prawdopodobnie działa jako czynnik redukujący kation żelaza w rodniku protoporfirynowym IX w części peroksydazowej enzymu PGHS.

Wyniki badań wykazują, że paracetamol jest preferencyjnym inhibitorem izoenzymu COX-2, jednak jego działanie w dużym stopniu zależy od stanu oksydoredukcyjnego tkanek. Wśród wielu możliwości działania paracetamolu wymienia się także działanie ośrodkowe, pobudzające rdzeniowe zstępujące szlaki serotoninergiczne. Szlaki te biorą udział w tłumieniu przewodzenia bodźców bólowych. Paracetamol postrzegany jest jako prolek, który dzięki swym czynnym metabolitom wykazuje powiązania z układem endokannabinoidowym.

Oprócz działania przeciwbólowego i przeciwgorączkowego mechanizm działania paracetamolu wymaga zlustrowania także w aspekcie działania toksycznego. Mamy bowiem do czynienia z coraz większą liczbą zatruć tym lekiem, zwłaszcza przypadkowych, co jest związane z jego powszechną dostępnością nie tylko w aptekach.

Paracetamol jest dostępny w postaci zawiesiny, roztworu doustnego, syropu, granulatu, tabletek, tabletek musujących, czopków oraz preparatów do podawania dożylnego. Działanie lecznicze paracetamolu podanego doustnie występuje po 15-30 minutach w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej leku. Stosując paracetamol w postaci czopków doodbytniczych, należy wziąć pod uwagę, że jego biodostępność po takim podaniu może być nawet o 50% mniejsza niż po podaniu doustnym. Czas osiągnięcia stężenia maksymalnego w surowicy (t_max), od którego zależy działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, wynosi 1-4 h. Dlatego doodbytnicza droga podania tego leku nie powinna być rekomendowana m.in. ze względu na fluktuację stężenia leku, a  co za tym idzie – niestabilność efektu przeciwbólowego i przeciwgorączkowego. Biodostępność i szybkość wchłaniania paracetamolu podanego w postaci czopków zależy od wielu czynników: dawki i wielkości czopka (im są mniejsze, tym większa jest biodostępność), rodzaju podłoża (im większa lipofilność podłoża, tym większa biodostępność i szybsze działanie leku), a także od stopnia unaczynienia odbytnicy. W przypadku doodbytniczego podania leku pierwsza dawka powinna wynosić: 30-40 mg/kg m.c., następnie 25-30 mg/kg m.c.. Maksymalna dawka dobowa wynosi 120 mg/kg m.c.

Paracetamol może wchodzić w interakcje z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami.

W tabeli zebrano najistotniejsze z nich:

Interakcje paracetamolu

Lek/grupa leków indukujących interakcje z paracetamolem	Konsekwencje kliniczne interakcji
inhibitory CYP1A2, szczególnie ciprofloksacyna	zahamowanie metabolizmu paracetamolu, wzrost ryzyka hepatotoksyczności
warfaryna, acenokumarol	wzrost ryzyka krwawień
diuretyki pętlowe	zmniejszenie efektu diuretycznego, paracetamol redukuje aktywność reninową osocza

Nie należy łączyć paracetamolu z lekami roślinnymi i suplementami diety, które zawierają w swoim składzie wyciągi z jeżówki purpurowej. Zawarte w niej alkaloidy pirolizydynowe mogą nasilać hepatotoksyczność paracetamolu.

W praktyce spotykamy się z licznymi przypadkami nieprawidłowego stosowania paracetamolu. Do najczęściej występujących niedopatrzeń należy zaliczyć:

1. stosowanie paracetamolu w bólu zapalnym. Paracetamol działa wyłącznie w bólu somatycznym o charakterze mechanicznym, termicznym lub chemicznym i nie jest skuteczny w bólu zapalnym
2. stosowanie paracetamolu w bólu trzewnym. Lek jest nieskuteczny, a wręcz może indukować hiperalgezję trzewno-trzewną
3. stosowanie paracetamolu w zespole bolesnego miesiączkowania. Lek nie hamuje syntezy obwodowej prostaglandyn, lekami z wyboru są NLPZ
4. stosowanie paracetamolu w bólu zęba (!). Jest to ból zapalny, paracetamol można  dołączyć do NLPZ w sytuacji, gdy ból po ekstrakcji zęba wynika z komponentu somatycznego, mechanicznego
5. stosowanie łączonych preparatów paracetamolu z kodeiną. Niewielki efekt addycyjny, brak zbieżności profilu farmakokinetycznego paracetamolu i kodeiny
6. stosowanie paracetamolu w przypadku bólu nasilającego się w porze nocnej. Ból nasilający się w porze nocnej ma najczęściej charakter zapalny, a paracetamol w bólu zapalnym jest nieskuteczny
7. stosowanie połączeń paracetamolu z difenhydraminą. Difenhydramina wykazuje działanie ośrodkowe antyhistaminowe i cholinolityczne, które może doprowadzić do dysfunkcji czynnościowej nadrdzeniowych szlaków cholinergicznych, promując nocycepcję. Co więcej, poszczególne składniki leków cechuje rozbieżny profil farmakokinetyczny
8. stosowanie paracetamolu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Brak skuteczności, negatywna rekomendacja w zaleceniach dotyczących farmakoterapii OARSI 2019.

Należy przypomnieć, że w leczeniu bólu i gorączki paracetamol możemy łączyć z NLPZ (pacjent musi być odpowiednio nawodniony) i z metamizolem. W przypadku leczenia bólu paracetamol wykazuje synergizm hiperaddycyjny przy połączeniu z analgetykami opioidowymi (z wyjątkiem kodeiny).

Dr hab.  Jarosław Woroń, prof. dr hab. Ryszard Korbut

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego UJ CM Kraków oraz Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków – Szpital Uniwersytecki w Krakowie